Fisiopatologia dell'assone danneggiato

Fisiopatologia dell'assone danneggiato

E' noto che i neuroni - o meglio la loro porzione assonale o dendritica - possiedono proprietà dinamiche (rimodellamento delle sinapsi, per esempio) che risultano particolarmente "attive" nel periodo dello sviluppo dell'organismo o in seguito a lesioni o processi degenerativi che colpiscano il sistema nervoso adulto (30, 31). I cambiamenti che avvengono nei casi sopra menzionati dipendono strettamente dalla morfologia assonale, e sembra che l'arrivo di segnali al corpo cellulare, tramite i dendriti, e la presenza di segnali centrifughi trasportati dall'arborizzazione dell'assone riescano a modulare queste proprietà di reazione dei neuroni agli eventi esterni.

La rigenerazione nervosa può essere definita, tanto per il sistema nervoso centrale che per quello periferico, come un processo morfo-funzionale teso a ristabilire la fitta rete di interazioni cellulari presenti prima dell'evento traumatico o patologico.

La prima descrizione di tale ricostruzione (riguardante il sistema nervoso periferico) fu fatta nel secolo XVIII da Felice Fontana, medico personale del Granduca di Toscana (32) e famoso scienziato dell'epoca. Egli descrisse i nervi periferici come costituiti da lunghi dischi cilindrici contenenti una sostanza trasparente e gelatinosa nella quale si vedevano delle particelle semoventi (probabilmente mitocondri). Ventinove giorni dopo l'assotomia del nervo ipoglosso di un coniglio, Fontana notò che il nervo era nuovamente integro e funzionante, e giunse alla conclusione che il nervo aveva sostituito le parti danneggiate. Oggi si sa che la rigenerazione neuronale differisce da quella degli altri organi: i neuroni danneggiati o morti non possono essere sostituiti da altri per mezzo di mitosi di neuroni vicini. La neurorigenerazione si basa invece sull'elongazione della porzione prossimale del neurone danneggiato e sulla creazione ex-novo della parte distale andata perduta. Ciò è facilmente verificabile nel sistema nervoso periferico, ma sullo stesso concetto si basa la rigenerazione in quello centrale. Un altro fatto da non tralasciare è lo sprouting collaterale che gli assoni prossimi a quello danneggiato originano.

Inoltre è generalmente accettata la teoria secondo la quale la rigenerazione neuronale richieda la cooperazione di altri numerosi costituenti il sistema nervoso, e non sia un evento riguardante esclusivamente l'assone danneggiato. Infatti proprio la ricerca di quei "fattori" molecolari o cellulari che possono ritardare o facilitare la rigenerazione rappresenta un importante aspetto della ricerca scientifica in questo campo. Quindi, studiando come indurre la rigenerazione nel sistema nervoso centrale, è possibile volgere la propria attenzione sia a metodi che massimizzino direttamente il potenziale rigenerativo del neurone, sia a metodi che rendano ideale l'ambiente che circonda il neurone medesimo (29, 30, 33).

Modificazioni retrograde conseguenti l'assotomia e possibili terapie

La sopravvivenza dei neuroni lesi (ottenibile con il rallentamento della degenerazione retrograda e con il salvataggio di neuroni altrimenti condannati a non sopravvivere alla lesione) è un prerequisito fondamentale e ovvio affinché la rigenerazione possa avvenire. Molti agenti chimici hanno dimostrato in vitro una certa attività in questo senso, ad ogni modo l'importante è che tale attività sia presente anche in vivo. Questi progressi era impensabili venti anni fa, ma la scoperta di numerosi fattori di crescita ha portato importanti cambiamenti (33, 34).

Le modificazioni retrograde conseguenti l'assotomia sono ampiamente descritte in letteratura, e riguardano sia i neuroni sensoriali che quelli motori, sebbene con qualche differenza. Menzioniamo qui, a titolo di esempio, ciò che accade ai neuroni sensoriali dopo aver sezionato il nervo sciatico. Questa operazione, sebbene eseguita presso il sistema nervoso periferico, causa una degenerazione visibile anche nel ganglio dorsale e nel corno dorsale del midollo spinale. Nel ganglio si verifica una riduzione di circa il 30% dei neuroni sensitivi sezionati (entro 60 giorni dalla lesione). Si arriva al 75% se la lesione è provocata subito dopo la nascita (35). Diminuisce anche la concentrazione della sostanza P (fino al 50% tra 10 e 15 giorni dalla lesione) e della met-encefalina (quest'ultima situata nelle lamine I e II del corno dorsale ipsilaterale) (36). Quindi una lesione periferica può causare una degenerazione diretta dei neuroni sensoriali e delle loro proiezioni nel sistema nervoso centrale, ed una lesione indiretta della porzione terminale degli assoni degli interneuroni della sostanza gelatinosa. Nel midollo spinale questo depauperamento viene gradualmente sostituito dallo sprouting collaterale degli assoni vicini non danneggiati (35, 36).

L'attività di alcune sostanze è stata valutata in queste condizioni, una di esse è il NGF, di cui si tratterà nel modulo dedicato ai fattori di crescita. Il NGF è stato applicato al moncone prossimale per tre settimane, mentre la perdita neuronale è stata monitorata per tre mesi. Si è visto che questo trattamento aveva ridotto in modo significativo la perdita di neuroni nel ganglio dorsale (37, 38). I dati raccolti hanno suggerito che il NGF possa avere attività neuroprotettiva sugli assoni lesi e sul midollo spinale (come anche l'acetil-l-carnitina pare avere questi effetti), mentre i gangliosidi paiono agire sui meccanismi degenerativi transinaptico ma senza intervenire proteggendo i neuroni sensitivi danneggiati.

Un altro ottimo banco di prova per sostanze potenzialmente utili è rappresentato da animali appena nati che abbiano subito assotomia. E' noto che poco prima della nascita termina il processo filologico di morte neuronale programmata, ed è anche noto che - in animali appena nati - l'assotomia di nervi periferici causa una marcata perdita di motoneuroni, mentre ciò non avviene negli animali adulti (39-40-41).

Cambiamenti nella porzione sottolesionale del midollo spinale

Sebbene i cambiamenti più importanti avvengano in prossimità della zona d'impatto, anche le zone sotto di questa subiscono dei cambiamenti. In particolare lo studio della porzione sottolesionale, come lo studio dei riflessi che lì si generano, è particolarmente importante, anche per chi progetta le protesi neurali.

Il midollo spinale non è un semplice e passivo circuito che porta gli stimoli dalla periferia al cervello e viceversa; esso contribuisce attivamente a controllare il movimento e ad interpretare correttamente le sensazioni. La deambulazione, per esempio, include tre processi distinti: per prima cosa una rete di cellule nel midollo spinale (central pattern generators) genera lo schema motorio base che attiva i muscoli nella sequenza corretta per far camminare il corpo. Successivamente il feedback sensoriale dagli arti al midollo modifica questa sequenza base. Infine, i segnali provenienti dai centri superiori, modificano i circuiti spinali (ovviamente, anche se elencato per terzo, questo punto agisce sia all'inizio sia alla fine - sia durante - la deambulazione, in quanto rappresenta la volontà di iniziare, mantenere e terminare il cammino).

Solo ultimamente si è iniziato a dare la giusta importanza allo studio delle modificazioni nelle quali incorre la parte di midollo spinale che si trova sotto la lesione. Il midollo spinale adulto è ben più 'plastico' di quanto non si ritenesse fino a pochi anni fa, ed esso modifica numerose connessioni nella zona a valle della lesione, dopo il trauma. Addirittura si è scoperto che alcuni meccanismi cellulari che permettono al midollo spinale di adattarsi alla nuova situazione si basano sul calcio e sul glutammato, e sono praticamente analoghi ai meccanismi che si presentano nella fase di danno secondario (e alla quale contribuiscono): ciò forse spiega come mai durante l'evoluzione sono stati mantenuti questi meccanismi che - se non si guardasse a questi riarrangiamenti sottolesionali spontanei - apparirebbero senza alcun fine logico.

Dopo un primo super eccitamento della zona sottolesionale - dovuto all'immediata e abnorme liberazione di mediatori a causa del trauma - si assiste ad un periodo di perdita di stimolazioni in quanto gli assoni separati dal corpo cellulare muoiono. In molte parti del sistema nervoso centrale, e anche nel midollo spinale, un forte eccitamento dei neuroni modifica la forma delle sinapsi. Questa forma di plasticità può alterare i circuiti neuronali sottolesionali in maniera imprevedibile. La rimozione dei normali segnali poi provoca lo sprouting degli assoni vicini alla zona lasciata 'libera' dagli assoni degenerati. Le conseguenze di questa creazione di nuove reti assonali è imprevedibile, e spiega i differenti riflessi che vengono a crearsi nelle persone che hanno subito una lesione al midollo. Nonostante lo sprouting sia generalmente visto come una risposta positiva del midollo alla lesione, in realtà esso non è privo di effetti collaterali, tra i quali il possibile aumento del grado di spasticità (42).